පයිරෙත්‍රොයිඩ්-ෆයිප්‍රොනිල් ඇඳ දැල්, පයිරෙත්‍රොයිඩ්-පයිපෙරොනයිල්-බියුටනෝල් (PBO) ඇඳ දැල් සමඟ ඒකාබද්ධව භාවිතා කළ විට ඒවායේ කාර්යක්ෂමතාව අඩු වේද?

පයිරෙත්‍රොයිඩ්-ප්‍රතිරෝධී මදුරුවන් මගින් සම්ප්‍රේෂණය වන මැලේරියා පාලනය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා ආවේණික රටවල පයිරෙත්‍රොයිඩ් ක්ලෝෆෙන්පයර් (CFP) සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ් පයිපෙරොනයිල් බියුටොක්සයිඩ් (PBO) අඩංගු ඇඳ දැල් ප්‍රවර්ධනය කරනු ලැබේ. CFP යනු මදුරු සයිටොක්‍රෝම් P450 මොනොඔක්සිජන්ස් (P450) මගින් සක්‍රිය කිරීම අවශ්‍ය වන කෘමිනාශකයකි, සහ PBO පයිරෙත්‍රොයිඩ්-ප්‍රතිරෝධී මදුරුවන් තුළ මෙම එන්සයිමවල ක්‍රියාකාරිත්වය නිෂේධනය කිරීමෙන් පයිරෙත්‍රොයිඩ් වල කාර්යක්ෂමතාව වැඩි කරයි. මේ අනුව, PBO මගින් P450 නිෂේධනය පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO දැල් මෙන් එකම නිවසේ භාවිතා කරන විට පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල්වල කාර්යක්ෂමතාව අඩු කළ හැකිය.
පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ITN (Interceptor® G2, PermaNet® Dual) වර්ග දෙකක් තනිව සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO ITN (DuraNet® Plus, PermaNet® 3.0) සමඟ ඒකාබද්ධව ඇගයීම සඳහා පර්යේෂණාත්මක කොක්පිට් පරීක්ෂණ දෙකක් පවත්වන ලදී. භාවිතයේ කීට විද්‍යාත්මක ඇඟවුම් පයිරෙත්‍රොයිඩ් ප්‍රතිරෝධය දකුණු බෙනින් හි දෛශික ජනගහනය. අධ්‍යයන දෙකෙහිම, සියලුම දැල් වර්ග තනි සහ ද්විත්ව දැල් ප්‍රතිකාර වලදී පරීක්ෂා කරන ලදී. පැල්පතේ දෛශික ජනගහනයේ ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය තක්සේරු කිරීමට සහ CFP සහ PBO අතර අන්තර්ක්‍රියා අධ්‍යයනය කිරීමට ජෛව විශ්ලේෂණයන් ද පවත්වන ලදී.
දෛශික ජනගහනය CFP වලට සංවේදී වූ නමුත් පයිරෙත්‍රොයිඩ් වලට ඉහළ ප්‍රතිරෝධයක් පෙන්නුම් කළ නමුත් PBO වලට පූර්ව නිරාවරණය වීමෙන් මෙම ප්‍රතිරෝධය ජය ගන්නා ලදී. පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO දැල් සංයෝජනයක් භාවිතා කරන පැල්පත්වල පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් දෙකක් භාවිතා කරන පැල්පත්වලට සාපේක්ෂව දෛශික මරණ අනුපාතය සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය (ඉන්ටර්සෙප්ටර්® G2 එදිරිව 85% සඳහා 74%, පර්මානෙට්® ද්විත්ව 57% එදිරිව 83%), p < 0.001). PBO වලට පූර්ව නිරාවරණය බෝතල් ජෛව පරීක්ෂණ වලදී CFP හි විෂ වීම අඩු කළ අතර, මෙම බලපෑම CFP සහ PBO අතර ප්‍රතිවිරෝධතාව නිසා අර්ධ වශයෙන් ඇති විය හැකි බව යෝජනා කරයි. පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් නොමැති පැල්පත්වලට සාපේක්ෂව පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් අඩංගු දැල් සංයෝජන භාවිතා කරන පැල්පත්වල දෛශික මරණ අනුපාතය වැඩි විය, සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් දැල් දෙකක් ලෙස තනිවම භාවිතා කළ විට. එකට භාවිතා කරන විට, මරණ අනුපාතය ඉහළම වේ (83-85%).
මෙම අධ්‍යයනයෙන් පෙන්නුම් කළේ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් තනි භාවිතයට සාපේක්ෂව පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO ITN සමඟ ඒකාබද්ධව භාවිතා කළ විට ඒවායේ කාර්යක්ෂමතාව අඩු වූ බවත්, පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP දැල් අඩංගු දැල් සංයෝජනවල කාර්යක්ෂමතාව වැඩි බවත්ය. මෙම ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ අනෙකුත් ජාල වර්ගවලට වඩා පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ජාල බෙදා හැරීමට ප්‍රමුඛතාවය දීම සමාන අවස්ථාවන්හිදී දෛශික පාලන බලපෑම් උපරිම කරන බවයි.
පයිරෙත්‍රොයිඩ් කෘමිනාශක අඩංගු කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් (ITN) පසුගිය දශක දෙක තුළ මැලේරියා පාලනයේ ප්‍රධානතම අංගය බවට පත්ව ඇත. 2004 සිට, උප-සහාරා අප්‍රිකාවට කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් බිලියන 2.5 ක් පමණ සපයා ඇති අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් යටතේ නිදා සිටින ජනගහනයේ අනුපාතය 4% සිට 47% දක්වා වැඩි වී ඇත [2]. මෙම ක්‍රියාත්මක කිරීමේ බලපෑම සැලකිය යුතු විය. 2000 සහ 2021 අතර කාලය තුළ ලොව පුරා මැලේරියා රෝගීන් බිලියන 2 ක් සහ මරණ මිලියන 6.2 ක් පමණ වළක්වා ඇති බවට ඇස්තමේන්තු කර ඇති අතර, ආකෘති නිර්මාණ විශ්ලේෂණයන් යෝජනා කරන්නේ කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ දැල් මෙම ප්‍රතිලාභයේ ප්‍රධාන ධාවකයක් බවයි [2, 3]. කෙසේ වෙතත්, මෙම දියුණුව මිලකට පැමිණේ: මැලේරියා දෛශික ජනගහනය තුළ පයිරෙත්‍රොයිඩ් ප්‍රතිරෝධයේ වේගවත් පරිණාමය. පයිරෙත්‍රොයිඩ් කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල්, වාහකයන් පයිරෙත්‍රොයිඩ් ප්‍රතිරෝධය පෙන්වන ප්‍රදේශවල මැලේරියාවට එරෙහිව පුද්ගල ආරක්ෂාවක් සැපයිය හැකි වුවද [4], ආකෘති නිර්මාණ අධ්‍යයනයන් අනාවැකි පළ කරන්නේ ඉහළ ප්‍රතිරෝධ මට්ටම්වලදී, කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් වසංගත රෝග බලපෑම අඩු කරනු ඇති බවයි [5]. මේ අනුව, පයිරෙත්‍රොයිඩ් ප්‍රතිරෝධය මැලේරියා පාලනයේ තිරසාර ප්‍රගතියට ඇති වැදගත්ම තර්ජනයකි.
පසුගිය වසර කිහිපය තුළ, පයිරෙත්‍රොයිඩ්-ප්‍රතිරෝධී මදුරුවන් මගින් සම්ප්‍රේෂණය වන මැලේරියා පාලනය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා පයිරෙත්‍රොයිඩ් දෙවන රසායනික ද්‍රව්‍යයක් සමඟ ඒකාබද්ධ කරන නව පරම්පරාවේ කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් සංවර්ධනය කර ඇත. ITN හි පළමු නව පන්තියේ සිනර්ජිස්ට් පයිපෙරොනයිල් බියුටොක්සයිඩ් (PBO) අඩංගු වන අතර එය පයිරෙත්‍රොයිඩ් ප්‍රතිරෝධය හා සම්බන්ධ විෂ ඉවත් කරන එන්සයිම උදාසීන කිරීමෙන් පයිරෙත්‍රොයිඩ් විභව කරයි, විශේෂයෙන් සයිටොක්‍රෝම් P450 මොනොඔක්සිජන්ස් (P450s) වල කාර්යක්ෂමතාව [6]. සෛලීය ශ්වසනය ඉලක්ක කරගත් නව ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණයක් සහිත ඇසෝල් කෘමිනාශකයක් වන ෆ්ලූප්‍රෝන් (CFP) සමඟ ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් ද මෑතකදී ලබා ගත හැකි වී තිබේ. හට් නියමු අත්හදා බැලීම් වලදී [7, 8] වැඩිදියුණු කළ කීට විද්‍යාත්මක බලපෑම පෙන්නුම් කිරීමෙන් පසුව, පයිරෙත්‍රොයිඩ් පමණක් භාවිතා කරන කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ දැල් සමඟ සසඳන විට මෙම දැල්වල මහජන සෞඛ්‍ය ප්‍රතිලාභ ඇගයීමට සහ ලෝක සෞඛ්‍ය සංවිධානයේ (WHO) ප්‍රතිපත්ති නිර්දේශ දැනුම් දීමට අවශ්‍ය සාක්ෂි සැපයීම සඳහා පොකුරු අහඹු ලෙස පාලනය කළ අත්හදා බැලීම් (cRCT) මාලාවක් පවත්වන ලදී [9]. උගන්ඩාවේ [11] සහ ටැන්සානියාවේ [12] CRCT වලින් වැඩි දියුණු කළ වසංගත රෝග විද්‍යාත්මක බලපෑම පිළිබඳ සාක්ෂි මත පදනම්ව, WHO විසින් පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් [10] අනුමත කරන ලදී. බෙනින් [13] සහ ටැන්සානියාවේ [14] සමාන්තර RCT වලින් පසුව පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ITN ද මෑතකදී ප්‍රකාශයට පත් කරන ලදී, මූලාකෘති ITN (ඉන්ටර්සෙප්ටර්® G2) ළමා මැලේරියා රෝගය පිළිවෙලින් 46% සහ 44% කින් අඩු කළ බව පෙන්නුම් කළේය. 10]. ].
ගෝලීය අරමුදල සහ අනෙකුත් ප්‍රධාන මැලේරියා පරිත්‍යාගශීලීන් විසින් නව ඇඳ දැල් හඳුන්වාදීම වේගවත් කිරීමෙන් කෘමිනාශක ප්‍රතිරෝධයට මුහුණ දීම සඳහා නව උත්සාහයන් අනුගමනය කිරීමෙන් පසුව [15], පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ඇඳ දැල් දැනටමත් ආවේණික ප්‍රදේශවල භාවිතා වේ. සාම්ප්‍රදායික කෘමිනාශක ප්‍රතිස්ථාපනය කරයි. පයිරෙත්‍රොයිඩ් පමණක් භාවිතා කරන ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල්. 2019 සහ 2022 අතර, උප සහරා අප්‍රිකාවට සපයන ලද PBO පයිරෙත්‍රොයිඩ් මදුරු දැල් අනුපාතය 8% සිට 51% දක්වා වැඩි විය [1], CFP පයිරෙත්‍රොයිඩ් මදුරු දැල් ඇතුළුව PBO පයිරෙත්‍රොයිඩ් මදුරු දැල්, නැව්ගත කිරීම් වලින් 56% ක් සඳහා වගකිව යුතු යැයි අපේක්ෂා කෙරේ. 2025 වන විට අප්‍රිකානු වෙළඳපොළට ඇතුළු වන්න[16]. පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP මදුරු දැල්වල කාර්යක්ෂමතාව පිළිබඳ සාක්ෂි ලෙස, ඉදිරි වසරවලදී මෙම දැල් වඩාත් පුළුල් ලෙස ලබා ගත හැකි වනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ. මේ අනුව, සම්පූර්ණ ක්‍රියාකාරී භාවිතය සඳහා පරිමාණය කළ විට උපරිම බලපෑමක් ලබා ගැනීම සඳහා නව පරම්පරාවේ කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ ඇඳ දැල් ප්‍රශස්ත ලෙස භාවිතා කිරීම පිළිබඳ තොරතුරු හිඩැස් පිරවීමේ අවශ්‍යතාවය වැඩි වෙමින් පවතී.
පයිරෙත්‍රොයිඩ් CFP සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ් PBO මදුරු දැල් එකවර ව්‍යාප්ත වීම සැලකිල්ලට ගෙන, ජාතික මැලේරියා පාලන වැඩසටහන (NMCP) සතුව එක් මෙහෙයුම් පර්යේෂණ ප්‍රශ්නයක් තිබේ: එහි කාර්යක්ෂමතාව අඩු වේද - PBO ITN? මෙම කනස්සල්ලට හේතුව PBO මදුරු P450 එන්සයිම නිෂේධනය කිරීමෙන් ක්‍රියා කරන අතර CFP යනු P450 හරහා සක්‍රිය කිරීම අවශ්‍ය වන කෘමිනාශකයකි [6]. එබැවින්, පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ITN සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ITN එකම නිවසේ භාවිතා කරන විට, P450 මත PBO හි නිෂේධනීය බලපෑම පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP ITN හි කාර්යක්ෂමතාව අඩු කළ හැකි බව උපකල්පනය කෙරේ. PBO වලට පූර්ව නිරාවරණය වීමෙන් සෘජු නිරාවරණ ජෛව විශ්ලේෂණයන්හි මදුරු වාහකයන්ට CFP හි උග්‍ර විෂ වීම අඩු කරන බව රසායනාගාර අධ්‍යයන කිහිපයක් පෙන්වා දී ඇත [18,19,20,21,22]. කෙසේ වෙතත්, ක්ෂේත්‍රයේ විවිධ ජාල අතර අධ්‍යයනයන් සිදු කරන විට, මෙම රසායනික ද්‍රව්‍ය අතර අන්තර්ක්‍රියා වඩාත් සංකීර්ණ වනු ඇත. ප්‍රකාශයට පත් නොකළ අධ්‍යයනයන් මගින් විවිධ වර්ගයේ කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ දැල් එකට භාවිතා කිරීමේ බලපෑම් පරීක්ෂා කර ඇත. මේ අනුව, එකම නිවසක කෘමිනාශක-ප්‍රතිකාර කළ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-CFP සහ පයිරෙත්‍රොයිඩ්-PBO ඇඳ දැල් සංයෝජනයක් භාවිතා කිරීමේ බලපෑම තක්සේරු කරන ක්ෂේත්‍ර අධ්‍යයනයන්, මෙම වර්ගයේ දැල් අතර විභව ප්‍රතිවිරෝධතාව මෙහෙයුම් ගැටළුවක් ඇති කරන්නේද යන්න තීරණය කිරීමට සහ එහි ඒකාකාරව බෙදා හරින ලද කලාප සඳහා හොඳම උපාය මාර්ග යෙදවීම තීරණය කිරීමට උපකාරී වේ.