මදුරුවන්ගෙන් බෝවන රෝග තවමත් බරපතල ගෝලීය මහජන සෞඛ්ය ගැටලුවක් ලෙස පවතී.. සාම්ප්රදායික කෘමිනාශක වලට Culex pipiens pallens වැනි රෝග වාහකවල වර්ධනය වන ප්රතිරෝධය මෙම ගැටළුව තවදුරටත් උග්ර කරයි. මෙම අධ්යයනයේ දී, නව තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් දෙමුහුන් මාලාවක් විභව කීට නාශක ලෙස නිර්මාණය කර, සංස්ලේෂණය කර, ඇගයීමට ලක් කරන ලදී. සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝග අතර, 5f, 6 සහ 7 ව්යුත්පන්නයන් පිළිවෙලින් 0.3, 0.1 සහ 1.85 μg/mL අගයන් සහිත Culex pipiens pallens කීටයන්ට එරෙහිව සැලකිය යුතු කීට නාශක ක්රියාකාරිත්වයක් පෙන්නුම් කළේය. විශේෂයෙන්, තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් ව්යුත්පන්න දොළහම යොමු කාබනික පොස්පේට් කෘමිනාශක ක්ලෝරපිරයිෆොස් (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) ට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස ඉහළ විෂ සහිත බවක් පෙන්නුම් කළ අතර, මෙම සංයෝගවල උසස් විෂ සහිත බව තහවුරු කරයි. සිත්ගන්නා කරුණ නම්, කෘතිම අතරමැදි 1a (තයෝෆීන් අර්ධ එස්ටර් එකක්) ඉහළම විභවය (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) පෙන්නුම් කළ අතර, තවමත් සම්පූර්ණයෙන්ම ප්රශස්තිකරණය කර නොමැති වුවද, එහි විභවය තවමත් සියලුම අවසාන ව්යුත්පන්නයන්ට වඩා ඉක්මවා ගියේය. යාන්ත්රික ජීව විද්යාත්මක අධ්යයනයන් මගින් ශක්තිමත් ස්නායු විෂ සහිත රෝග ලක්ෂණ අනාවරණය වූ අතර, දුර්වල කොලිනර්ජික් ක්රියාකාරිත්වය යෝජනා කරන ලදී. අණුක ඩොකින් සහ අණුක ගතික සමාකරණ මගින් මෙම නිරීක්ෂණය තහවුරු කරන ලද අතර, ඇසිටිල්කොලීනෙස්ටරේස් (AChE) සහ නිකොටිනික් ඇසිටිල්කොලීන් ප්රතිග්රාහකය (nAChR) සමඟ ශක්තිමත් නිශ්චිත අන්තර්ක්රියා හෙළි කරමින්, ද්විත්ව ක්රියාකාරී යාන්ත්රණයක් යෝජනා කරන ලදී. ඝනත්ව ක්රියාකාරී න්යාය (DFT) ගණනය කිරීම් මගින් ක්රියාකාරී සංයෝගවල හිතකර ඉලෙක්ට්රොනික ගුණාංග සහ ප්රතික්රියාශීලීත්වය තවදුරටත් තහවුරු කරන ලදී. මෙම සංයෝග මාලාවේ ව්යුහාත්මක විවිධත්වය සහ අඛණ්ඩව ඉහළ විභවය හරස් ප්රතිරෝධයේ අවදානම අඩු කළ හැකි අතර සංයෝග භ්රමණය හෝ සංයෝජනය හරහා ප්රතිරෝධ කළමනාකරණ උපාය මාර්ග සඳහා පහසුකම් සපයයි. සමස්තයක් වශයෙන්, මෙම ප්රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් දෙමුහුන් කෘමි වාහකවල ස්නායු භෞතික විද්යාත්මක මාර්ග ඉලක්ක කරගත් ඊළඟ පරම්පරාවේ කීට නාශක සංවර්ධනය සඳහා පොරොන්දු වූ විකල්පයක් බවයි.
මදුරුවන් යනු බෝවන රෝග වල වඩාත් ඵලදායී වාහකයන් අතර වන අතර, භයානක රෝග කාරක පුළුල් පරාසයක් පතුරුවන අතර ගෝලීය මහජන සෞඛ්යයට සැලකිය යුතු තර්ජනයක් එල්ල කරයි. Culex pipiens, Aedes aegypti සහ Anopheles gambiae වැනි විශේෂයන් විශේෂයෙන් වෛරස්, බැක්ටීරියා සහ පරපෝෂිතයන් සම්ප්රේෂණය කිරීම සඳහා ප්රසිද්ධය, එමඟින් වාර්ෂිකව මිලියන ගණනක් ආසාදන සහ බොහෝ මරණ සිදු වේ. උදාහරණයක් ලෙස, Culex pipiens යනු බටහිර නයිල් වෛරසය සහ ශාන්ත ලුවී එන්සෙෆලයිටිස් වෛරසය වැනි ආර්බෝ වයිරසවල මෙන්ම කුරුළු මැලේරියාව වැනි පරපෝෂිත රෝගවල ප්රධාන වාහකයකි. ආහාර දූෂණය කරන සහ මහජන සෞඛ්ය ගැටලු උග්ර කරන Bacillus cereus සහ Staphylococcus warwickii වැනි හානිකර බැක්ටීරියා වල වාහකය සහ සම්ප්රේෂණය සඳහා Culex pipiens සැලකිය යුතු කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව මෑත කාලීන පර්යේෂණවලින් ද පෙන්වා දී ඇත. පාලන ක්රමවලට මදුරුවන්ගේ ඉහළ අනුවර්තනය වීමේ හැකියාව, පැවැත්මේ හැකියාව සහ ප්රතිරෝධය නිසා ඒවා පාලනය කිරීම දුෂ්කර වන අතර නිරන්තර තර්ජනයක් ඇති කරයි.
විශේෂයෙන් මදුරුවන්ගෙන් බෝවන රෝග පැතිරීමේදී, මදුරුවන් පාලනය කිරීමේදී රසායනික කෘමිනාශක ප්රධාන මෙවලමකි. පයිරෙත්රොයිඩ්, ඕගනොපොස්පේට් සහ කාබමේට් ඇතුළු විවිධ කාණ්ඩවල කෘමිනාශක, මදුරු ගහනය සහ රෝග සම්ප්රේෂණය අඩු කිරීම සඳහා බහුලව භාවිතා වේ. කෙසේ වෙතත්, මෙම රසායනික ද්රව්ය පුළුල් ලෙස හා දිගු කාලීනව භාවිතා කිරීම පරිසර පද්ධති කඩාකප්පල් කිරීම, ඉලක්කගත නොවන විශේෂවලට හානිකර බලපෑම් සහ මදුරු ගහනය තුළ කෘමිනාශක ප්රතිරෝධය වේගයෙන් වර්ධනය වීම ඇතුළු බරපතල පාරිසරික හා මහජන සෞඛ්ය ගැටළු වලට තුඩු දී තිබේ.11,12,13,14,මෙම ප්රතිරෝධය බොහෝ සාම්ප්රදායික කෘමිනාශකවල කාර්යක්ෂමතාව සැලකිය යුතු ලෙස අඩු කරන අතර, මෙම පරිණාමය වන තර්ජන ඵලදායී ලෙස මැඩපැවැත්වීම සඳහා නව ක්රියාකාරී යාන්ත්රණ සහිත නව්ය රසායනික විසඳුම් සඳහා හදිසි අවශ්යතාවය ඉස්මතු කරයි.11,12,13,14,මෙම බරපතල අභියෝගවලට මුහුණ දීම සඳහා, පර්යේෂකයන් ජෛව පාලනය, ජාන ඉංජිනේරු විද්යාව සහ ඒකාබද්ධ දෛශික කළමනාකරණය (IVM) වැනි විකල්ප උපාය මාර්ග වෙත යොමුවෙමින් සිටිති. මෙම ප්රවේශයන් තිරසාර, දිගුකාලීන මදුරු පාලනය සඳහා පොරොන්දුවක් පෙන්නුම් කරයි. කෙසේ වෙතත්, වසංගත හා හදිසි අවස්ථා වලදී, වේගවත් ප්රතිචාර දැක්වීම සඳහා රසායනික ක්රම ඉතා වැදගත් වේ.
අයිසොක්විනොලින් ඇල්කලෝයිඩ් යනු ඇමරිලිඩේසී, රුබියාසී, මැග්නෝලියාසී, පැපවෙරේසී, බර්බෙරිඩේසී සහ මෙනිස්පර්මේසී වැනි ශාක රාජධානියේ බහුලව ව්යාප්ත වී ඇති වැදගත් නයිට්රජන් අඩංගු විෂම චක්රීය සංයෝග වේ. 30 පෙර අධ්යයනයන් මගින් අයිසොක්විනොලින් ඇල්කලෝයිඩ් වල කෘමිනාශක, ප්රති-දියවැඩියා, ප්රති-පිළිකා, ප්රති-දිලීර, ප්රති-ගිනි අවුලුවන, ප්රතිබැක්ටීරීය, ප්රති-පරපෝෂිත, ප්රතිඔක්සිකාරක, ප්රතිවෛරස් සහ ස්නායු ආරක්ෂණ බලපෑම් ඇතුළු විවිධ ජීව විද්යාත්මක ක්රියාකාරකම් සහ ව්යුහාත්මක ලක්ෂණ ඇති බව තහවුරු කර ඇත.
මෙම අධ්යයනයේ දී, සියලුම සංයෝග සඳහා χ² අගයන් තීරණාත්මක සීමාවට වඩා අඩු වූ අතර p අගයන් 0.05 ට වඩා වැඩි විය. මෙම ප්රතිඵල LC₅₀ ඇස්තමේන්තු වල විශ්වසනීයත්වය සනාථ කරන අතර සම්භාවිතා ප්රතිගමනය නිරීක්ෂණය කරන ලද මාත්රාව-ප්රතිචාර සම්බන්ධතාවය ඵලදායී ලෙස විස්තර කළ හැකි බව පෙන්නුම් කරයි. එබැවින්, වඩාත් ක්රියාකාරී සංයෝගය (1a) මත පදනම්ව ගණනය කරන ලද LC₅₀ අගයන් සහ විෂ සහිත දර්ශක (TIs) ඉතා විශ්වාසදායක වන අතර විෂ විද්යාත්මක බලපෑම් සංසන්දනය කිරීම සඳහා සුදුසු වේ.
අලුතින් සංස්ලේෂණය කරන ලද තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් ව්යුත්පන්න 12 ක් සහ ඒවායේ පූර්වගාමියා 1a හි ප්රධාන මදුරු ස්නායු ඉලක්ක දෙකක් වන ඇසිටිල්කොලීනෙස්ටරේස් (AChE) සහ නිකොටිනික් ඇසිටිල්කොලීන් ප්රතිග්රාහකය (nAChR) සමඟ අන්තර්ක්රියා ඇගයීම සඳහා අපි අණුක ඩොකින් ආකෘති නිර්මාණය සිදු කළෙමු. මෙම ඉලක්ක තෝරා ගනු ලැබුවේ කීට මරණ පරීක්ෂණ වලදී නිරීක්ෂණය කරන ලද ස්නායු විෂ සහිත රෝග ලක්ෂණ මත පදනම්ව වන අතර එය දුර්වල ස්නායු සංඥාකරණය පෙන්නුම් කරයි. තවද, කාබනික පොස්පේට් සහ නියෝනිකොටිනොයිඩ් වලට මෙම සංයෝගවල ව්යුහාත්මක සමානතාවය මෙම ඉලක්ක තෝරා ගැනීමට තවදුරටත් සහාය වේ, මන්ද කාබනික පොස්පේට් සහ නියෝනිකොටිනොයිඩ් පිළිවෙලින් ACHE නිෂේධනය කිරීමෙන් සහ nAChR සක්රීය කිරීමෙන් ඒවායේ විෂ සහිත බලපෑම් ඇති කරයි.
තවද, සංයෝග කිහිපයක් (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, සහ 7 ඇතුළුව) SER280 සමඟ අන්තර්ක්රියා කරයි. SER280 අපද්රව්ය ස්ඵටික ව්යුහ අනුකූලතා හැඩගැස්වීමට සම්බන්ධ වන අතර BT7 හි නැවත සකස් කරන ලද අනුකූලතාවයෙන් සංරක්ෂණය කර ඇත. අන්තර්ක්රියා ක්රමවල මෙම විවිධත්වය ක්රියාකාරී ස්ථානයේ මෙම සංයෝගවල අනුවර්තනය වීමේ හැකියාව ඉස්මතු කරයි, SER280 සහ GLU359 ඩොකින් තත්වයන් යටතේ අනුවර්තන නැංගුරම් ස්ථාන ලෙස විභව ලෙස සේවය කරයි. කෘතිම ව්යුත්පන්නයන් සහ මානව ඇසිටිල්කොලිනෙස්ටරේස් (AChE) හි දන්නා SER-HIS-GLU උත්ප්රේරක ත්රිත්වයේ සංරචක වන GLU359 සහ SER280 වැනි ප්රධාන අපද්රව්ය අතර නිතර දක්නට ලැබෙන අන්තර්ක්රියා, මෙම සංයෝග උත්ප්රේරක වශයෙන් වැදගත් ස්ථාන වලට බන්ධනය වීමෙන් ACHE මත ප්රබල නිෂේධනීය බලපෑම් ඇති කළ හැකි බවට උපකල්පනය තවදුරටත් සහාය දක්වයි.29,61,64,
විශේෂයෙන්, සංයෝගය 6 සහ එහි පූර්වගාමියා වන 1a ජෛව විශ්ලේෂණයේදී කීටයන්ට එරෙහිව වඩාත්ම ප්රබල ක්රියාකාරිත්වය පෙන්නුම් කළ අතර, මාලාවේ සංයෝග අතර අඩුම LC₅₀ අගයන් පෙන්නුම් කළේය. අණුක මට්ටමින්, සංයෝගය 6 GLU359 අඩවියේ ක්ලෝරපිරිෆෝස් සමඟ තීරණාත්මක අන්තර්ක්රියාවක් ප්රදර්ශනය කරන අතර, සංයෝගය 1a SER280 වෙත හයිඩ්රජන් බන්ධනයක් හරහා නැවත මාත්රණය කරන ලද BT7 සමඟ අතිච්ඡාදනය වේ. GLU359 සහ SER280 යන දෙකම BT7 හි මුල් ස්ඵටික විද්යාත්මක බන්ධන අනුකූලතාවයේ පවතින අතර ඇසිටිල්කොලිනෙස්ටරේස් (SER–HIS–GLU) හි සංරක්ෂිත උත්ප්රේරක ත්රිත්වයේ සංරචක වන අතර, සංයෝගවල නිෂේධනීය ක්රියාකාරිත්වය පවත්වා ගැනීමේදී මෙම අන්තර්ක්රියා වල ක්රියාකාරී වැදගත්කම ඉස්මතු කරයි (රූපය 10).
BT7 ව්යුත්පන්නයන් (ස්වදේශීය සහ ප්රතිනිර්මාණය කරන ලද BT7 ඇතුළුව) සහ ක්ලෝරපිරිෆෝස් අතර බන්ධන ස්ථානවල නිරීක්ෂණය කරන ලද සමානකම, විශේෂයෙන් උත්ප්රේරක ක්රියාකාරිත්වය සඳහා තීරණාත්මක අපද්රව්ය වලදී, මෙම සංයෝග අතර නිෂේධනය කිරීමේ පොදු යාන්ත්රණයක් දැඩි ලෙස යෝජනා කරයි. සමස්තයක් වශයෙන්, මෙම ප්රතිඵල මගින් තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් ව්යුත්පන්නයන් ඒවායේ සංරක්ෂිත සහ ජීව විද්යාත්මකව අදාළ අන්තර්ක්රියා හේතුවෙන් ඉතා ප්රබල ඇසිටිල්කොලීනෙස්ටරේස් නිෂේධක ලෙස සැලකිය යුතු විභවයක් සනාථ කරයි.
අණුක ඩොකින් ප්රතිඵල සහ කීට ජෛව පරීක්ෂණ ප්රතිඵල අතර ඇති ශක්තිමත් සහසම්බන්ධය තවදුරටත් තහවුරු කරන්නේ ඇසිටිල්කොලීනෙස්ටරේස් (AChE) සහ නිකොටිනික් ඇසිටිල්කොලීන් ප්රතිග්රාහකය (nAChR) සංස්ලේෂණය කරන ලද තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් ව්යුත්පන්නවල ප්රාථමික ස්නායු විෂ සහිත ඉලක්ක බවයි. ඩොකින් ප්රතිඵල ප්රතිග්රාහක-ලිගන්ඩ් සම්බන්ධතාවය පිළිබඳ වැදගත් තොරතුරු සපයන නමුත්, ජීව විද්යාත්මකව කෘමිනාශක කාර්යක්ෂමතාව සම්පූර්ණයෙන්ම පැහැදිලි කිරීමට බන්ධන ශක්තිය පමණක් ප්රමාණවත් නොවන බව හඳුනාගත යුතුය. සමාන ඩොකින් ලක්ෂණ සහිත සංයෝග අතර LC₅₀ අගයන්හි වෙනස්කම් කෘමීන් තුළ පරිවෘත්තීය ස්ථායිතාව, අවශෝෂණය, ජෛව උපයෝගීතාව සහ ව්යාප්තිය වැනි සාධක නිසා විය හැකිය.⁶⁰,⁶⁴කෙසේ වෙතත්, තාර්කික ව්යුහාත්මක සැලසුම, පරිගණක සමාකරණය මගින් අනුකරණය කරන ලද ඉහළ ප්රතිග්රාහක සම්බන්ධතාවය සහ ප්රබල ජීව විද්යාත්මක ක්රියාකාරකම්, ACHE සහ nAChRs නිරීක්ෂණය කරන ලද ස්නායු විෂ වීමේ ප්රධාන මැදිහත්කරුවන් බවට ඇති මතයට දැඩි ලෙස සහාය දක්වයි.
නිගමනයක් ලෙස, සංස්ලේෂණය කරන ලද තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලිනෝන් දෙමුහුන් වල ප්රධාන ව්යුහාත්මක සහ ක්රියාකාරී මූලද්රව්ය බොහෝ දුරට දන්නා ස්නායු ක්රියාකාරී කෘමිනාශක සමඟ අනුකූල වේ. අනුපූරක අන්තර්ක්රියා යාන්ත්රණ හරහා ඇසිටිල්කොලීනෙස්ටරේස් (AChE) සහ නිකොටිනික් ඇසිටිල්කොලීන් ප්රතිග්රාහක (nAChRs) සමඟ කාර්යක්ෂමව බන්ධනය වීමේ හැකියාව ද්විත්ව ඉලක්කගත කෘමිනාශක ලෙස ඒවායේ විභවය ඉස්මතු කරයි. මෙම ද්විත්ව යාන්ත්රණය කෘමිනාශක කාර්යක්ෂමතාව වැඩි දියුණු කරනවා පමණක් නොව, පවතින ප්රතිරෝධක යාන්ත්රණයන් ජය ගැනීම සඳහා පොරොන්දු වූ උපාය මාර්ගයක් ද සපයයි, මෙම සංයෝග ඊළඟ පරම්පරාවේ මදුරු පාලන නියෝජිතයන් සංවර්ධනය සඳහා අපේක්ෂකයින්ට පොරොන්දු වේ.
අණුක ඩොකින් ප්රතිඵල වලංගු කිරීමට සහ දීර්ඝ කිරීමට අණුක ගතික (MD) සමාකරණ භාවිතා කරනු ලබන අතර, භෞතික විද්යාත්මකව යථාර්ථවාදී තත්වයන් යටතේ ලිගන්ඩ්-ඉලක්ක අන්තර්ක්රියා පිළිබඳ වඩාත් යථාර්ථවාදී සහ කාලය මත රඳා පවතින තක්සේරුවක් සපයයි. අණුක ඩොකින් කිරීම මගින් විභව බන්ධන ස්ථාන සහ සම්බන්ධතා පිළිබඳ වටිනා මූලික තොරතුරු සැපයිය හැකි වුවද, එය ස්ථිතික ආකෘතියක් වන අතර අණුක අන්තර්ක්රියා වල ප්රතිග්රාහක නම්යශීලීභාවය, ද්රාවක ගතිකය හෝ තාවකාලික උච්චාවචනයන් සඳහා හේතු විය නොහැක. එබැවින්, කාලයත් සමඟ ලිගන්ඩ් සහ ප්රෝටීන වල සංකීර්ණ ස්ථායිතාව, අන්තර්ක්රියා ශක්තිමත් බව සහ අනුකූලතා වෙනස්කම් තක්සේරු කිරීම සඳහා MD සමාකරණ වැදගත් අනුපූරක ක්රමයකි.60,62,71
නිකොටිනික් ඇසිටිල්කොලීන් ප්රතිග්රාහකයට (nAChR) සාපේක්ෂව ඇසිටිල්කොලීනෙස්ටරේස් (AChE) වලට ඇති උසස් බන්ධන ගුණාංග මත පදනම්ව, අපි අණුක ගතික (MD) සමාකරණ සඳහා මව් අණුව 1a (අඩුම LC₅₀ අගය සහිත) සහ වඩාත් ක්රියාකාරී තයෝෆීන්-අයිසොක්විනොලින් සංයෝගය 6 තෝරා ගත්තෙමු. ACHE ක්රියාකාරී අඩවියේ ඒවායේ බන්ධන අනුකූලතාව සමාකරණ 100 ns ට වඩා ස්ථායීව පැවතුනේද යන්න ඇගයීම සහ ක්ලෝරපිරිෆෝස් සහ ප්රතිබද්ධ කෝස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ACHE නිෂේධකය BT7 සමඟ ඒවායේ බන්ධන හැසිරීම සංසන්දනය කිරීම ඉලක්කය විය.
අණුක ගතික සමාකරණවලට සමස්ත සංකීර්ණ ස්ථායිතාව තක්සේරු කිරීම සඳහා මූල මධ්යන්ය වර්ග අපගමනය (RMSD); අවශේෂ නම්යශීලී බව අධ්යයනය කිරීම සඳහා උච්චාවචනයන්හි මූල මධ්යන්ය වර්ග අපගමනය (RMSF); සහ හයිඩ්රජන් බන්ධන, ජලභීතික සම්බන්ධතා සහ අයනික අන්තර්ක්රියා වල ස්ථායිතාව තීරණය කිරීම සඳහා ලිගන්ඩ්-ප්රතිග්රාහක අන්තර්ක්රියා විශ්ලේෂණය (පරිපූරක දත්ත) ඇතුළත් විය. සියලුම ලිගන්ඩ් සඳහා RMSD සහ RMSF අගයන් ස්ථායී පරාසයක් තුළ පැවතුනද, ACHE-ලිගන්ඩ් සංකීර්ණයේ සැලකිය යුතු අනුකූලතා වෙනස්කම් නොමැති බව පෙන්නුම් කරයි (රූපය 12), සංයෝග අතර බන්ධන ස්කන්ධයේ වෙනස්කම් සම්පූර්ණයෙන් පැහැදිලි කිරීමට මෙම පරාමිතීන් පමණක් ප්රමාණවත් නොවේ.
පළ කිරීමේ කාලය: දෙසැම්බර්-15-2025